近日，全球首个基于国产抗 CTLA-4 单抗达伯欣（伊匹木单抗 N01 注射液）获得国家药品监督管理局批准上市，联合 PD-1 抑制剂达伯舒（信迪利单抗注射液）用于可手术切除的IIB-III期微卫星高度不稳定型或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）结肠癌患者的新辅助治疗。这是全球首个且唯一获批用于结肠癌新辅助治疗的双免疫方案，标志着我国肿瘤免疫治疗领域迎来又一重要国产创新成果。
结直肠癌传统临床困境凸显
“结直肠癌是我国消化道高发肿瘤之一，广东地区的发病率高于全国平均水平。” 广州医科大学附属肿瘤医院胃肠外科三区主任张相良表示，结肠癌的发病原因与肥胖、少运动、久坐、饮食精细、高脂高热量、低蔬果摄入及家族史等多种因素有关，近年来发病呈现出明显的年轻化趋势。其早期无明显症状，当出现暗红色血便、腹部持续性疼痛、腹泻或便秘、不明原因体重下降等症状时，可能已进入中晚期。因此，40岁以上人群应定期进行结肠癌筛查，有家族史、不良生活习惯的高危人群，更应提前完成肠镜筛查，做到早发现、早诊断、早治疗；同时，养成健康的生活习惯可有效降低结肠癌的发病风险。
数据显示，在我国，结肠癌患者群体庞大，其中MSI-H/dMMR结肠癌约占所有可根治性手术的结肠癌病例的12%-15%。此类肿瘤因其独特的生物学特征，对化疗不敏感，疗效有限，长期以来面临术前缺乏有效治疗手段、术后复发风险高的临床困境。近年来，免疫检查点抑制剂在晚期MSI-H/dMMR结肠癌中展现出显著疗效，但新辅助治疗领域仍存在空白。新获批上市的双免疫方案可大幅提升病理完全缓解（pCR）率，使大部分患者免除术后辅助化疗负担。目前，这一双免疫方案已在全国各地正式步入临床。
“松刹车+踩油门”双免疫方案解码治疗难题
“MSI-H/dMMR结肠癌患者虽然对化疗不敏感，但他们却是免疫治疗的‘天选之人’。”张相良表示，此次获批的“达伯舒+达伯欣”双免疫方案，与传统单免疫治疗相比，通过协同作用实现疗效的大幅提升，改变MSI-H/dMMR结肠癌的治疗格局，推动治疗模式的创新。
对于免疫治疗，大家比较熟悉的是单免疫治疗，而双免疫治疗的优势在于两者强强联合达到增强抗肿瘤的效果。据张相良介绍，肿瘤患者处在免疫抑制状态时，就像一辆踩着刹车在开车的汽车，无法正常攻击肿瘤细胞。双免疫方案中，PD-1抑制剂起“松开刹车”的作用，解除免疫系统的抑制状态，让免疫细胞能够识别并攻击肿瘤细胞；CTLA-4抑制剂则像“踩油门”，从源头强化T细胞的活化和增殖，进一步激活免疫细胞，让免疫系统以更强大的力量对抗肿瘤。
该双免疫方案可大幅提升病理完全缓解（pCR）率，使大部分患者免除术后辅助化疗负担。而在术前新辅助治疗，则可用于巨大或不可切除的肿瘤，先进行双免疫治疗使肿瘤变小，为后续手术创造条件。记者了解到，该“双免方案”的相关研究是全球首个证实其在可手术MSI-H/dMMR结肠癌中新辅助治疗价值的注册性临床研究。该研究的主要研究者是中国工程院院士、中山大学肿瘤防治中心主任徐瑞华教授。该研究显示，在首批50例可手术切除的MSI-H/dMMR结肠癌患者中，82%的患者在接受双免新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR），即在手术切除标本中未检测到存活肿瘤细胞。
张相良提到，单免疫治疗（PD-1抑制剂）对MSI-H/dMMR患者的有效率约70%，仍有20%-30%的患者存在原发性耐药；而双免疫方案的有效率可提升至90%以上，国外大型临床研究数据显示，其客观缓解率最高可达97%，死亡风险显著下降。“部分患者接受双免疫治疗后，肿瘤会明显退缩，甚至完全消失，达到临床完全缓解（cCR）状态，这类患者可选择‘等待观察’策略，豁免手术，只需密切随访，若发现肿瘤复发再及时进行补救性手术。”
精准筛选适用人群，明确治疗规范
张相良指出，该方案的核心适用人群主要分为两类，一类是晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者，另一类是初始肿瘤较大、直接手术风险较高的MSI-H/dMMR患者。比如升结肠癌患者，若原发肿瘤较大侵犯十二指肠，直接手术风险较高，需要切除较多的脏器，这类患者可先采用双免疫治疗，待肿瘤退缩后再行手术，这属于新辅助治疗的适用场景；此外，低位直肠癌患者若初始肿瘤较大，直接手术无法保留肛门，且确诊为MSI-H/dMMR亚型，也需先进行双免疫新辅助治疗，待肿瘤退缩、具备保肛条件后再实施手术。
张相良认为，双免疫方案不适用于MSS的患者，这类患者对免疫治疗大概率不敏感，不建议双免疫方案用作一线治疗。IV期结肠癌患者治疗前推荐做基因检测，通过检测结果判断患者是否为MSI-H/dMMR亚型，从而指导治疗方案的选择。“只有精准匹配，才能让患者真正从治疗中获益，避免盲目治疗。”张相良指出，切勿盲目追求“创新疗法”，需在医生指导下进行精准筛查和个体化治疗。
在治疗方式和疗程上，双免疫方案也为患者带来便利。患者无需住院，门诊即可完成注射，一般治疗周期为1年，部分患者可根据病情延长至2年，每3周治疗一次。据悉，广州医科大学附属肿瘤医院已率先开展应用，截至目前，已为4例患者展开治疗，安全性表现良好。
采写：南都N视频记者 曾文琼
实习生：陈夏婷
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